Solubilidad de los Cannabinoides

Somos mayormente agua; por lo tanto, un fármaco debe ser soluble en condiciones acuosas, por lo que la gran mayoría de los fármacos se desarrollan para ser solubles en agua. Hay tres cuestiones importantes a tener en cuenta al desarrollar un fármaco, el aumento de la solubilidad para una mejor biodisponibilidad, la adición de estabilidad tanto a la hidrólisis como a la oxidación y, finalmente, el aumento de la potencia y la afinidad. Los fitocannabinoides en general son lipofílicos, lo que significa que aman la grasa y no son solubles en condiciones acuosas, por lo que tanto el THC como el CBD tienen muy poca solubilidad en agua. Esta propiedad los hace muy diferentes a las drogas sintéticas. “Los fármacos poco solubles pueden originar propiedades ADME insatisfactorias que conducen a una biodisponibilidad oral baja, estabilidad química insuficiente, vida media baja, metabolismo presistémico rápido y dificultades en la formulación.”3

La fórmula química del THC y del CBD es exactamente la misma (C21H30O2) y contiene veintiún átomos de carbono, treinta de hidrógeno y dos de oxígeno. Donde difieren es estructuralmente donde el THC contiene un anillo cíclico y el CBD contiene un grupo hidroxilo y, por supuesto, en sus propiedades farmacológicas. Además, uno puede convertirse en otro si pasan por diferentes reacciones químicas. Una de las razones por las que tienen baja solubilidad en agua y son altamente lipofílicos es porque los hidrocarburos son lipofílicos y hay muchos hidrocarburos en estos compuestos. Sin embargo, aunque el CBD y el THC se ven muy lipofílicos, tienen hidroxilos que se parecen mucho al agua. Tienen un dipolo, por lo que ambos tienen lipofilia e hidrofilia, pero no tienen suficientes hidroxilos para superar a los carbonos.


“El mayor desafío con el diseño de formas de dosificación orales radica en su escasa biodisponibilidad. La biodisponibilidad oral depende de varios factores que incluyen la solubilidad acuosa, la permeabilidad del fármaco, la velocidad de disolución, el metabolismo de primer paso, el metabolismo presistémico y la susceptibilidad a los mecanismos de eflujo”.2 Los fármacos que tienen una alta solubilidad en agua contienen moléculas que aumentan este factor, por ejemplo, amidas o nitrógeno en general que puede ser protonado y puede reaccionar a un ácido y darte sales. Otra forma de tener un ácido en la molécula que puede reaccionar con un alcalino para dar una sal. El THC y el CBD no tienen ácidos ni amidas ni nitrógeno para protonar, no podemos formar una sal. Además, el CBD es muy propenso a la oxidación porque los hidroxilos se unen a un anillo de bencina o aromático, lo que hace que los compuestos se descompongan más rápido por el oxígeno en la atmósfera o por el metabolismo dentro del cuerpo.


Al hacer cannabinoides sintéticos, buscan desarrollar un profármaco, porque el objetivo básico del profármaco es enmascarar las propiedades indeseables del fármaco, como la baja solubilidad en agua o en las membranas lipídicas, la baja selectividad del objetivo o la inestabilidad química. “En general, la razón fundamental detrás del uso de profármacos es optimizar la absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad no deseada (las llamadas propiedades ADMET) de los fármacos originales”.1 Debido a su estructura, el CBD y el THC no son solubles en agua, y no tienen alta biodisponibilidad, tampoco son demasiado estables. Todos estos factores pueden alterar sus efectos farmacológicos o dificultar su almacenamiento durante largos períodos de tiempo sin descomponerse.


Referencias:


1Zawilska, J.B., Wojcieszak, J. & Olejniczak, A.B. Prodrugs: A challenge for the drug development. Pharmacol. Rep 65, 1–14 (2013). https://doi.org/10.1016/S1734-1140(13)70959-9


2Savjani KT, Gajjar AK, Savjani JK. Drug solubility: importance and enhancement techniques. ISRN Pharm. 2012;2012:195727. doi: 10.5402/2012/195727. Epub 2012 Jul 5. PMID: 22830056; PMCID: PMC3399483.


3Sanches BMA, Ferreira EI. Is prodrug design an approach to increase water solubility? Int J Pharm. 2019 Sep 10;568:118498. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.118498. Epub 2019 Jul 10. PMID: 31301465.


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